颞叶癫痫（TLE）是癫痫中最常见的类型之一，表现为反复的发作，这种情况对患者及其家庭造成了巨大身体和心理负担。虽然现有的抗癫痫药物（ASMs）在控制发作方面有所成效，但它们无法有效阻止癫痫的进展，并可能导致耐药性。最近，在《EMBOMolecularMedicine》上发表的一项研究论文，题为“基于一氧化氮供体的颞叶癫痫新型抗癫痫发生策略”，为我们提供了一种全新的治疗思路，即利用一氧化氮（NO）供体来预防和治疗颞叶癫痫。

研究背景：在颞叶癫痫患者中，高达70%的人最终发展为药物抵抗性癫痫（DRE），这些患者对目前临床使用的抗癫痫药物并无反应。通常，他们需要手术切除，但手术效果并不总是理想，且伴随一定风险。因此，迫切需要探索新的治疗方法。

研究结果：研究显示，TLE患者及癫痫小鼠的海马区nNOS-NO水平明显下降。MRI影像提示患者左侧海马硬化，脑电图记录则揭示频繁的癫痫放电，立体脑电图证实海马是癫痫发作的焦点。RNA测序分析显示，药物难治性癫痫患者的nNOS基因表达显著降低，后续的RT-qPCR和Western blot实验进一步确认了这一发现。此外，免疫荧光染色结果显示，nNOS阳性中间神经元的丢失是导致nNOS表达下降的主要原因。

为了探讨海马nNOS缺乏是否在癫痫病理中扮演关键角色，研究人员构建了一种特殊的小鼠模型，通过选择性敲除海马齿状回内的nNOS（由Nos1编码），模拟颞叶癫痫。实验结果表明，与野生型小鼠相比，nNOS敲除小鼠在接受不同剂量匹鲁卡品后，癫痫发作的累积评分显著更高，显示出更强的癫痫敏感性，同时脑电图记录显示，nNOS缺失的小鼠在海马齿状回区域出现了自发的癫痫样尖峰放电，提示癫痫活动可能由此起源。

进一步的研究针对nNOS在颞叶癫痫中的具体作用进行了探索，研究人员选择性从海马门区内神经元中敲除nNOS，而非齿状颗粒细胞（DGCs），发现此操作足以引发癫痫。通过CRISPR/Cas9技术构建的Nos1条件性敲除小鼠模型显示，仅在海马门区内的神经元中敲除nNOS就足以引起癫痫发作，不会影响其他类型神经元。此外，这种敲除导致DGCs输入回路异常兴奋性形成和过度激活。

为进一步确认海马DGCs传入输入过多是否与nNOS缺乏有关，研究人员利用狂犬病毒追踪系统验证到，nNOS缺失引发DGCs与其他神经元之间的异常连接，进而促发癫痫样活动。这一发现强调了nNOS在维持正常神经回路功能中的重要性。

Nos1−/−小鼠对匹鲁卡品诱导的SE表现出高度敏感，可能源于海马DG中兴奋性神经元通过癫痫样高兴奋性回路过度激活的结果。研究显示，nNOS缺失小鼠的DGCs中cFOS阳性细胞数量显著增加，指示这些细胞活跃性增强。同时，通过全细胞膜片钳记录，观察到nNOS缺失导致DGCs的兴奋性突触传递增强，表现为小型兴奋性突触电流（mEPSCs）频率显著上升，而抑制性突触传递未受影响。这些结果表明，nNOS的缺失引发了DGCs的过度兴奋，可能成为癫痫发作的重要机制之一。

通过慢病毒（LV）载体补充nNOS能够逆转匹鲁卡品诱导的TLE小鼠模型中nNOS蛋白含量及一氧化氮（NO）浓度的下降。更重要的是，脑电图（EEG）记录显示，该补充有效阻止了慢性癫痫的发展。通过长期给予DETA/NONOate——一种长效的外源性NO供体，成功阻断了TLE小鼠模型中过度兴奋性回路的形成，且这种治疗显著抑制了癫痫发作的发展。研究结果表明，NO供体治疗不仅预防了TLE的病理进展，同时在已有慢性自发性癫痫发作小鼠中也未观察到急性抗癫痫效果。

综上所述，这项创新性研究为颞叶癫痫的治疗提供了新的视角。通过调节一氧化氮水平，有望开发更有效的治疗方法，以帮助对现有治疗无反应的患者。这不仅是对现有治疗手段的补充，更是癫痫治疗领域的重大进展。如果您对癫痫的研究感兴趣，欢迎访问AG百家乐了解更多相关信息。

作者简介：南京医科大学药学院临床药理学教研室的周其冈教授、南京医科大学江苏省基因药物技术中心的孟帆副教授以及南京医科大学附属逸夫医院神经外科的黄保胜副教授为本文共同通讯作者。而朱贤慧硕士、周亚萍硕士、张乔硕士和朱明仪硕士则为本文共同第一作者。