编者按：单细胞多组学技术以极高的精度和深度，彻底改变了我们对复杂疾病的认识。通过整合单个细胞的染色质可及性、转录和翻译水平，能够揭示传统方法无法捕捉的细胞异质性和分子机制。最新研究利用单细胞核RNA测序和ATAC测序，深入探讨了胶质母细胞瘤（GBM）的内部结构，发现关键转录因子AP-1和BACH1在细胞状态转换中的重要作用，这不仅揭示了GBM的高度异质性，也为个性化治疗奠定了坚实的基础。

研究背景

胶质母细胞瘤（GBM）是一种极具侵袭性的脑肿瘤，其患者预后非常不良，中位生存期不足15个月。为了开发更有效的治疗方案，研究人员通过单细胞核RNA测序和单细胞ATAC测序分析了配对GBM患者的样本，构建了详细的细胞类型图谱，揭示了GBM内部的高度异质性及不同细胞类型的基因表达模式。总体而言，这项研究为理解GBM的细胞异质性及其分子机制提供了新的视角，同时为个性化治疗策略奠定了基础。

研究结果

1. 配对GBM患者组织的单细胞多组学谱型

为揭示胶质母细胞瘤（GBM）的异质性，研究人员采用单细胞RNA测序（snRNA-seq）和单细胞ATAC测序（snATAC-seq），分析了来自配对GBM患者的样本。整合这两种技术，研究团队成功构建了详细的细胞类型图谱，展示了不同细胞类型的基因表达与染色质可及性特征。这一工作为个性化医疗提供了新的视角，揭示了GBM的高度异质性。

2. 细胞类型特异性调控GBM中的染色质可及性

研究人员通过结合snRNA-seq和snATAC-seq，识别了52485个具有高度细胞类型特异性的基因相关顺式调控元件（gl-CREs）。该研究揭示了9042个CRE连接的基因，每个基因平均连接至5个CRE，强调了远端调控元件在细胞类型特异性基因表达中的重要性。这些发现为探索新型治疗靶点提供了理论基础。

3. 浸润至周边脑组织的恶性细胞具有独特的转录组特征

研究人员使用inferCNV和Uphyloplot2分析了GBM细胞的基因组结构，发现浸润至周边脑组织（PTB）的GBM细胞表现出较弱的泛癌特征，并且在代谢和增殖方面不活跃。进一步的转录组分析显示，PTB中的细胞诱导了与神经元发育相关的基因，表明健康脑区域的微环境显著影响了其特性。

4. 多样化的转录因子驱动GBM细胞状态

本部分探讨了GBM细胞状态的高度可塑性和多样性，发现患者间及同一患者肿瘤核心区（TC）和PTB区域间显著的异质性。OPC-like细胞在PTB中的比例增加，而AC-like细胞则减少。研究鉴定出数十种状态特异性转录因子（TFs），如GFI1、FOXK1等，提示AP-1可能是关键因素，但其活性在不同状态下有所变化，因此需要谨慎考虑作为治疗靶点。

5. PTB区域中AP-1活性下降而BACH1活性增加

在单细胞水平上比较PTB_G和TC_G中AP-1的活性，发现AP-1在TC_G中活跃，但在PTB_G中显著下降，显示区域性异质性。同时，BACH1在PTB_G中的调控网络活性高于TC_G。这一研究揭示了BACH1增强子在PTB_G中的高活性，提示其表达上调可能受到远端增强子的调控，并提出AP-1与BACH1在GBM细胞中可能存在互补关系。

6. GBM细胞侵袭过程中的动态转录组调控

研究人员构建了伪时间轨迹，推断GBM细胞在浸润时如何改变其转录组。结果表明，随着轨迹的发展，AP-1活性从起点急剧下降，而BACH1逐渐增加。GO分析揭示了沿PTB分支上调基因的功能，包括微管基运动和神经元迁移等；相反，下调基因涉及缺氧反应和双链断裂修复。这些结果表明，伴随AP-1活性下降及BACH1增加，浸润细胞获得了更多神经元样迁移能力，同时减少了缺氧应激与细胞死亡。

7. 靶向AP-1和BACH1的联合疗法

研究人员测试了联合抑制AP-1和BACH1是否能产生协同肿瘤抑制效果。体外实验显示，经过shRNA介导的BACH1敲低及ERK1/2抑制剂ulixertinib处理的GBM细胞系U251，相较于单独治疗，更有效地抑制了细胞增殖与迁移。体内实验同样证实，联合治疗明显改善了肿瘤控制并延长了生存期。FDA批准的小分子药物hemin用于实现BACH1降解，也展示了良好的治疗效果。这些数据显示双重靶点疗法在体外和体内对GBM的有效性，值得进一步评估。

主要结论

本研究收集了来自肿瘤核心（TC）和周边脑组织（PTB）的配对样本，进行snRNA-seq和snATAC-seq分析。结果显示，从肿瘤核心浸润到周边脑组织的肿瘤细胞在转录组水平上更类似于少突胶质细胞前体，而非星形胶质细胞。肿瘤基因组中的远端调控区域及特定转录因子可能是区域异质性的潜在决定因素。值得注意的是，激活蛋白1（AP-1）在所有GBM状态下均活跃，但其活性从肿瘤核心到周边脑组织逐渐下降，而另一个转录因子BACH1则表现出相反的趋势。联合抑制AP-1和BACH1比单一靶向治疗更能有效减缓小鼠模型中的肿瘤进展并延长生存期。综合来看，我们的研究揭示了浸润GBM细胞的显著分子改变，并证明了针对肿瘤内部及其远端区域异质性的联合治疗具有协同效应。

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